mechanistic anaiysis of the the cytotoxicity of some phenanthridine -1 ,7 ,10 (2h) - triones via qsar modeling
| dc.contributor.advisor | ||
| dc.contributor.author | aia alfatih musa ahmmed | |
| dc.date.accessioned | 2022-11-29T08:07:58Z | |
| dc.date.available | 2022-11-29T08:07:58Z | |
| dc.date.issued | 2020-11 | |
| dc.description | athesis in partial of fulfillment requirements for the msc of degree inchemistry | en_US |
| dc.description.sponsorship | dr: mohammed osman m. a. el- fakii | en_US |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/123456789/18179 | |
| dc.publisher | Al-Neelain University | en_US |
| dc.subject | (dpt) | en_US |
| dc.subject | mechanistic anaiysis | en_US |
| dc.subject | anticancer actvty trend | en_US |
| dc.title | mechanistic anaiysis of the the cytotoxicity of some phenanthridine -1 ,7 ,10 (2h) - triones via qsar modeling | en_US |
| dc.type | Thesis | en_US |
| dcterms.abstract | Abstract(English) The anticancer activity trend of 24 known 3,4-dihydrophenanthridine1,7,10(2H)-triones (DPT) was analyzed through QSAR methodology. Their anticancer activity against human gastric adenocarcinoma (AGS) cell line as IC50 was regressed with the logarithm of their octanol/water partition coefficient (Log P) and molar refractivity (MR). Statistical metrics show poor correlation (R2=0.14 for Log P and R2=0.37 for MR and R2 =0.38 for both Log P and MR combined). As these compounds show good activity against AGS cell line, clustering was utilized to expose possible mechanistically distinct subgroups nesting inside the main data set. This was done through a kind of a previously reported regression clustering procedure based on Log P which was chosen owing to its wide-spread use in QSAR. This procedure was found to yield four clusters with high R2 values (0.6~ 0.8) which exhibit distinct trends in their respective regression lines suggesting different operational mechanism for each. Molar refractivity was used afterwards to give depth to the clustering procedure through emphasizing the distinction of each clusters from the others. According to these descriptor, cluster 1 depend on both Log P and MR (R2s= 0.83 and 0.87 respectively) Cluster 2 depends on Log P and virtually independent from MR (R2s= 0.92 and 0.18 respectively). cluster 3 depends moderately on Log P (R2= 0.60) and completely independent from MR (R2= 0). Cluster4 depends on MR more than its dependence on Log P by one order of magnitude (R2s= 0.83 and 0. 73 respectively). The soundness of the clustering procedure employed was subsequently followed up through the use of some quantum mechanical descriptors. These descriptors include total energy (Et), heat of formation (Hf), dipole moments (Dx, Dy, Dz, Dt), the energy of the highest occupied molecular orbital (εHOMO), energy of the lowest unoccupied molecular orbital(εLUMO), and electrophilicity index(ω), in addition to the enthalpy change due to conversion of quinone form to its hydroquinone (∆HQ-HQ). The impact of the descriptors on each cluster takes a definite pattern implying the presence of mechanistic dissimilarity among them. The first cluster implies mechanism which is dependent on the bulk-dependent thermodynamic parameters of the quinone form, on the dipole moment and on acceptance rather donation of electrons. it is totally independent from thermodynamics of quinone –hydroquinone interconversion. The second cluster suggests a mechanism which is highly dependent on x- and y-components of the dipole, enthalpy change due to quinone-hydroquinone interconversion and moderately on acceptance/donation behavior. The mechanism for second cluster is totally independent from bulk and bulk-dependent thermodynamic descriptors. The third cluster indicates a mechanism which is dependent on enthalpy change due to quinone-hydroquinone interconversion and on x-component of the dipole moment while it is independent from the rest of parameters. The fourth cluster designates a mechanism which depends on acceptance/donation behavior and on y-component of the dipole moment. The soundness of the reported clustering of DPTs is thus reasonably established. Abstract(Arabic) مستخلص البحث تم تحليل توجهات النشاط المضاد للسرطان ل 24 مركب معروف من مشتقات فينانثردينترايون (DPT)عبر منهجية العلاقات الكمية بين النشاط والفاعلية (QSAR). تم تمثيل النشاط المضاد للسرطان والمأخوذ في شكل تركيز المثبط ل 50% (IC50) من خط خلايا السرطان الغدي المعوي عند البشر (AGS) ضد إثنتين من الواصفات الجزيئية لهذه المركبات تشمل لوغريثم معامل التجزؤ بين الماء والأوكتانول (Log P) والإنكسارية الجزيئية (MR) فأظهرت المؤشرات الأحصائية علاقات ضعيفة (معامل الربط الإحصائي R2 = 0.14 لمعامل التجزؤ بينما قيمته للإنكسارية الجزيئية = 0.37 ولهما معا = 0.38). بما أن هذا المركبات تظهر نشاطية جيدة ضد خلايا السرطان الغدي المعوي فقد استخدم التحزيم لإظهار المجموعات المتميزة من حيث آلية العمل والمحتمل اختفاؤها داخل طقم البيانات الأصلي. نفذ هذا التحزيم عبر نوع من طرق التحزيم الانحداري بناء على Log P والذي اُختير بسبب شيوع استعماله في QSAR وُجد أن هذه الطريقة تولد أربع حزم ذات معامل ربط إحصائي عالي (0.6-0.8) والتي تظهر توجهات متميزة في خطوط الانحدار لكل منها مما يوحي بوجود آلية متميزة لكل منها عن آليات الحزم الأخرى. ولإعطاء التحزيم عمقا فقد استخدمنا الواصفة التقليدية الأخري هي MR وذلك للتأكيد على التمايز في آلية عمل المركبات قيد الدراسة. بناء على هذا الواصفة فإن الحزمة الأولى تعتمد على كل من Log PوMR (معاملي الترابط = 0.83 و0.87 على التتابع بينما تعتمد الحزمة الثانية على Log P ولا تعتمد على MR بصورة تذكر (معاملي الترابط = 0.92 و0.18 على التتابع). وكذلك فإن الحزمة الثالثة تعتمد بصورة متوسطة على Log P(معامل الترابط = 0.60) ولا تعتمد نهائيا على MR (معامل الترابط = 0). أما في حالة الحزمة الرابعة فتعتمد علىMR أكثر من اعتمادها على Log P بمقدار رتبة عشرية واحدة (معاملي الترابط = 0.83 و0.73 على التتابع). كفاءة حيثيات التحزيم المستخدمة تمت متابعتها باستخدام واصفات ميكانيكا الكم والتي تشمل الطاقة الكلية (Et) حرارة التكوين (Hf)، عزوم ثنائي القطب (Dx,Dy,Dz,Dt)، طاقة المدار المشغول الأعلى (εHOMO)، طاقة المدار غير المشغول الأدنى (εLUMO)، مؤشر محبة الإلكترون (الالكتروفيلية ω) إضافة تغير الأنثالبي نتيجة لتحول الكينون- هيدروكينون (∆HQ-HQ) تأثير هذه الواصفات على كل حزمة أخذ نمطاً محدداً مدللاً على وجود تباين في آلية العمل بين هذه الحزم. فالحزمة الأولى ألمحت إلى آلية عمل تعتمد على المحددات الثريموديناميكية المعتمدة على الحجم (Et & Hf) أضافة إلى عزم ثنائي القطب كما تعتمد على سحب الإلكترونات عوضا عن وهبها ولا تعتمد تلك الآلية على التغير في الإنثالبي الناشئ عن تحول الكينون-هايدروكينون. تحليل الحزمة الثانية دلل على آلية عمل تعتمد بصور كبير على مكوني عزم ثنائي القطب (Dx & Dy) وعلى (∆HQ-HQ) ولا تعتمد نهائيا على أي من Et أو Hf. الحزمة الثالثة دلت على آلية تعتمد على ∆HQ-HQوعلى مكون عزم ثنائي القطب Dx بينما لا تعتمد على الواصفات الأخرى. وأخيرا فإن الحزمة الرابعة تشير إلى آلية تعتمد على النزوع إلى السحب أو الوهب وعلىDy. وبهذا فقد أثبتنا بصورة منطقية كفاءة طريقة التحزيم التي استخدمت في هذا التحليل. |